Hacen un experimento inédito con el Covid y llegan a una asombrosa conclusión sobre la próxima pandemia

Un paso clave en el origen de muchas pandemias ocurre cuando un virus transmitido por animales infecta a los seres humanos y luego evoluciona para propagarse con mayor eficiencia de persona a persona. Por eso los científicos y médicos vigilan de cerca los virus que podrían saltar de los animales a los humanos, como las cepas emergentes de gripe aviar y los coronavirus de murciélagos, así como los virus que ya han cruzado a los humanos pero que, por ahora, se propagan mal entre las personas, como el hantavirus y el ébola.

Ahora, investigadores han recreado en un tubo de ensayo, en apenas unos meses, la trayectoria evolutiva que siguió el coronavirus durante la pandemia de Covid-19: desde la cepa original de Wuhan hasta la aparición de las variantes altamente contagiosas de Ómicron. Este logro surgió de una colaboración entre los laboratorios de Gideon Schreiber, del Instituto Weizmann de Ciencias, y de Jiří Zahradník, de la Facultad de Medicina de la Universidad Carolina de Praga y del Centro BIOCEV.

Los hallazgos, que acaban de ser publicados en Nature Communications, generan gran expectativa de cara al futuro en función de que los científicos puedan predecir cómo es probable que evolucionen los virus y bajo qué condiciones podrían surgir nuevas olas de infección.

En agosto de 2021, Schreiber y sus colegas habían dado un primer paso al publicar los resultados de un experimento de evolución in vitro que identificó un par de mutaciones en el sitio de unión del coronavirus que hacen que el virus sea altamente contagioso al mejorar su capacidad para unirse a receptores en las vías respiratorias humanas.

Recién tres meses después la variante Ómicron fue identificada por primera vez en Sudáfrica y, cuando los investigadores secuenciaron su genoma, encontraron exactamente el mismo par de mutaciones. Fue entonces cuando Schreiber comprendió que el método de evolución in vitro desarrollado en su laboratorio podría potencialmente predecir puntos de inflexión importantes en el curso de las pandemias.

La evolución avanza mediante mutaciones y selección natural. Para sobrevivir y propagarse, los virus se replican a gran velocidad, lo que con frecuencia puede provocar errores genéticos que se acumulan y producen nuevas variantes. En el nuevo estudio, los investigadores replicaron el gen que codifica el sitio de unión del coronavirus utilizando un mecanismo deliberadamente propenso a errores, simulando así en “avance rápido” la aparición de mutaciones.

Mediante células de levadura de panadería modificadas genéticamente, expusieron millones de variantes resultantes a receptores humanos, e imitando la selección natural conservaron únicamente aquellas que seguían uniéndose con éxito. Al repetir una y otra vez ciclos de mutación y selección, los científicos lograron reconstruir la evolución de la interacción virus-humano a lo largo de toda una pandemia.

En la línea de salida de esta carrera evolutiva en un tubo de ensayo se encontraban la cepa original de Wuhan y varias variantes que surgieron durante la pandemia, incluidas Alfa, Beta y Ómicron. Los investigadores examinaron cómo evolucionaban sus sitios de unión bajo dos escenarios: presión de selección fuerte y presión de selección débil. La presión de selección fuerte es una situación en la que sólo un pequeño número de virus sobrevive a cada etapa evolutiva, para que las mutaciones ventajosas se vuelvan dominantes rápidamente.

El experimento que simuló este escenario, realizado en el Instituto Weizmann, fue dirigido por Aviv Shoshany, del grupo de Schreiber. Bajo una presión de selección débil, en cambio, sobreviven muchas variantes virales y las mutaciones ventajosas se enriquecen sin llegar a dominar completamente. Este escenario fue simulado por Ruojin Tian, Miguel Padilla-Blanco y Martin Mokrejš, del grupo de Zahradník en Chequia.

“Sin importar con qué variante viral comenzáramos, bajo una presión de selección fuerte surgió tempranamente una variante notablemente similar a Ómicron y a sus subvariantes, que rápidamente se apoderó de toda la población”, afirma Schreiber. “Exactamente la misma trayectoria se observó durante la pandemia de coronavirus, que no ha experimentado otro cambio importante desde que Ómicron apareció y se volvió dominante a finales de 2021. De hecho, logramos recrear con precisión la trayectoria evolutiva del coronavirus entre miles de millones de personas durante tres años, todo ello dentro de experimentos de laboratorio que duraron apenas unos meses”.

“Algunas pandemias futuras que pasen de animales a humanos podrían seguir una trayectoria similar: una evolución acelerada que culmine en el dominio de una variante viral altamente contagiosa y específicamente adaptada para unirse a receptores humanos”, predice Schreiber.

“Examinamos si esto podría ocurrir con el virus del SARS (SARS-CoV-1), cuyo brote a comienzos de los 2000 fue limitado. Cuando lo sometimos a evolución in vitro bajo una fuerte presión de selección, una variante que se une de manera muy eficiente a los receptores de las vías respiratorias se volvió dominante rápidamente. La buena noticia es que, gracias a su similitud con el coronavirus que causó la pandemia, probablemente ya poseemos inmunidad parcial”.

La trayectoria evolutiva que condujo al dominio de Ómicron no se observó bajo una presión de selección débil, y las simulaciones por computadora revelaron por qué. Durante el proceso de mutación, a veces pueden surgir simultáneamente varias mutaciones. Si una mutación otorga a una nueva variante viral una ventaja de supervivencia y la ayuda a dominar la población, otras mutaciones -neutras o incluso perjudiciales- pueden “viajar como polizones” junto a ella y propagarse también. Las simulaciones mostraron que, bajo una fuerte presión de selección, las mutaciones ventajosas se vuelven dominantes antes de que los polizones tengan oportunidad de acumularse. Bajo una presión de selección débil, sin embargo, las mutaciones beneficiosas arrastran consigo muchas mutaciones adicionales, disminuyendo su propia ventaja de propagación.

Hasta el día de hoy, el origen de Ómicron sigue siendo un misterio porque es genéticamente muy distinta de otras variantes del coronavirus. En individuos sanos, el sistema inmunitario elimina rápidamente el virus, dejándole poco tiempo para acumular grandes cantidades de mutaciones. Por tal motivo, los investigadores plantearon la hipótesis de que Ómicron podría haber surgido en personas inmunodeprimidas, cuyas infecciones pueden persistir durante meses.

“Para sobrevivir en sus organismos, el virus tuvo que combatir repetidamente la actividad inmunitaria residual y volver a infectar receptores en las vías respiratorias”, explica Schreiber. “Esas son precisamente las condiciones de una fuerte presión de selección, y nuestro estudio demuestra que son esenciales para la aparición de Ómicron, lo que respalda aún más la hipótesis de que se originó en personas inmunodeprimidas. Curiosamente, cuando iniciamos la selección a partir de Ómicron, tanto las presiones de selección fuertes como las débiles fueron suficientes para mantener las secuencias de Ómicron, lo que explica por qué esta variante persiste en la población general. Esto pone de relieve la importancia de tratar adecuadamente afecciones inmunosupresoras como el SIDA antes de que llegue la próxima pandemia global, así como de proteger a las personas inmunodeprimidas de la infección y de las enfermedades crónicas”.

Tres factores principales determinan si un virus sobrevivirá en los seres humanos: la infectividad, la estabilidad estructural y la capacidad para evadir el sistema inmunitario. Sin embargo, se desconocía el equilibrio entre estos factores.

“En nuestro experimento de evolución, en cada etapa seleccionamos las variantes que se unían con mayor fuerza al receptor humano y, bajo una fuerte presión de selección, también exigimos que permanecieran estables a altas temperaturas”, señala Schreiber. “Aunque los virus no necesitaban enfrentarse en absoluto a un sistema inmunitario, la mayoría de las mutaciones características de Ómicron aparecieron igualmente. Esto demuestra que la evolución del coronavirus estuvo impulsada principalmente por una mejora de la infectividad. No obstante, al analizar bases de datos descubrimos que, a medida que aumentaba la inmunidad de la población, el virus comenzó a acumular mutaciones de ‘compromiso’: mutaciones que equilibran la infectividad con la evasión inmunitaria”.

“El método de evolución in vitro que desarrollamos podría aplicarse en el futuro a otros virus preocupantes”, añade el experto y finaliza: “Podremos aislar proteínas virales e investigar cómo se espera que evolucionen bajo distintos escenarios. Nuestro enfoque permite identificar variantes peligrosas antes de que se vuelvan dominantes, ayudando a concentrar los esfuerzos en prevenir las condiciones que les permiten imponerse y preparándonos para ellas con antelación”.